Santé Canada publie des lignes directrices sur les exigences relatives à l’homologation au Canada de produits biologiques ultérieurs (« PBU »)

8 avril 2010

À la suite des consultations qui ont débuté en 2008, Santé Canada a publié le 8 mars 2010 un guide intitulé : Lignes directrices à l’intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU). Ce guide sur les PBU fournit aux promoteurs qui veulent faire homologuer un PBU les directives leur permettant de satisfaire aux exigences en matière de renseignements à fournir et aux dispositions de la Loi sur les aliments et drogues et de son règlement.

Cet article donne un aperçu des principes énoncés dans le guide sur les PBU et des implications de celui-ci quant aux aspects du procédé d’approbation des médicaments qui concernent la propriété intellectuelle au Canada.

À noter que ce guide ne découle d’aucun changement législatif sur l’approbation des médicaments ou sur la propriété intellectuelle. Il s’agit plutôt d’expliquer la pratique adoptée par Santé Canada dans le cadre de la réglementation actuelle. D’ailleurs, même avant l’adoption de ce guide, Santé Canada avait approuvé à titre de PBU le produit OMNITROPE (somatropine) de Sandoz Canada.

Le procédé d’homologation des PBU

Le guide sur les PBU indique que le concept de PBU s’applique à toutes les présentations de médicaments biologiques pour lesquelles le promoteur cherche à obtenir une autorisation de vente en se fondant sur une similarité établie avec un médicament biologique de référence déjà approuvé, et s’appuie en partie sur des données précédentes au sujet de ce même médicament biologique afin de soumettre un ensemble réduit de données cliniques et non cliniques dans le cadre du processus de présentation.

Un certain nombre de principes et de concepts fondamentaux sont énoncés dans le guide, dont les suivants :

• l’autorisation d’un ensemble réduit de données cliniques et non cliniques pour un PBU repose sur la démonstration d’une similarité entre le PBU et un médicament biologique de référence approprié;
• les PBU ne sont pas des « drogues biologiques génériques » et l’autorisation d’un PBU n’est pas, de la part de Santé Canada, une déclaration d’équivalence thérapeutique ou pharmaceutique avec le médicament biologique de référence;
• puisqu’une présentation de PBU implique une comparaison avec un autre produit, toutes les dispositions visant la protection des données énoncées dans le Règlement sur les aliments et drogues (protection des données), dans le Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) et dans la Loi sur les brevets s’appliquent aux PBU (ces enjeux sont approfondis plus loin dans le présent article);
• un PBU ne peut servir de médicament biologique de référence pour une autre présentation de PBU.

Les médicaments biologiques sont décrits dans le guide sur les PBU comme étant les médicaments inscrits à l’annexe D de la Loi sur les aliments et drogues et le guide indique que les produits biologiques sont dérivés de l’activité métabolique d’organismes vivants et que leur structure est plus complexe et leur contenu tend à varier davantage que les médicaments synthétisés par voie chimique. Un PBU est un médicament biologique qui fait son entrée sur le marché après une version dont la vente est autorisée au Canada, et dont la similarité a été établie avec un médicament biologique de référence. L’autorisation d’un PBU se fonde en partie sur des données d’innocuité et d’efficacité préexistantes jugées pertinentes en raison d’une similarité établie avec un médicament biologique de référence et qui exercent une influence sur la qualité et le genre de données originales requises. Un médicament biologique de référence est un médicament biologique autorisé après examen d’un ensemble complet de données cliniques et non cliniques et de données sur la qualité auquel un PBU est comparé dans le cadre d’études visant à démontrer sa similarité.

Dans le guide, Santé Canada indique clairement que les PBU sont assujettis aux dispositions de protection des données de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues et aux exigences du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité). Plus particulièrement, dans la présentation de drogues nouvelles (PDN), le promoteur du PBU doit indiquer clairement le produit qui le précède et avec lequel il fait une comparaison directe ou indirecte selon le Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) et l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues. Il convient de souligner que Santé Canada a publié, en même temps que ce guide, des versions mises à jour de ses lignes directrices intitulées : « Lignes directrices : La protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues » et « Ligne directrice : Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) », dont il est question plus loin dans cet article.

Le guide indique que le médicament biologique de référence avec lequel le promoteur tente de démontrer la similarité devrait être autorisé pour la vente et être commercialisé au Canada. Le promoteur doit nommer le médicament biologique autorisé au Canada auquel le PBU est ultérieur et, bien qu’il soit préférable que ce produit soit canadien, dans certains cas un médicament biologique de référence non-canadien peut être utilisé. Le guide contient des précisions relatives à l’utilisation de médicaments biologiques de référence non-canadiens. Par exemple, le promoteur doit établir que le médicament biologique de référence non-canadien servant à démontrer la similarité est un médicament mandataire convenable pour sa version autorisée au Canada. La présentation devrait comprendre suffisamment de renseignements pour exprimer en détail le lien entre les deux produits, et devrait confirmer que les deux sont commercialisés par le même fabricant innovateur qui a reçu l’autorisation de commercialiser l’ingrédient médicamenteux sous la même forme pharmaceutique au Canada. L’on remarquera que l’autorisation d’OMNITROPE était basée sur la comparaison avec le produit GENOTROPIN de Pfizer, lequel n’était pas commercialisé au Canada.

Le guide décrit l’information requise pour la présentation d’une drogue nouvelle en vue de l’autorisation d’un PBU. Des renseignements sur la qualité sont exigés de même que l’ensemble complet des données sur la chimie et la fabrication et un grand nombre de données axées sur la démonstration de la similarité avec le médicament biologique de référence, y compris une caractérisation côte à côte détaillée du PBU et du médicament biologique de référence choisi.

À noter que dans sa conclusion, le guide précise que la démonstration de similarité ne signifie pas que les attributs de qualité des deux produits comparés sont identiques, mais plutôt qu’ils sont très similaires. Il en découle deux conséquences : 1) les connaissances actuelles sur les deux produits sont suffisantes pour prédire que toute différence sur le plan des attributs de qualité ne devrait avoir aucun effet négatif sur l’innocuité ou l’efficacité du PBU; 2) les données provenant d’études cliniques et non cliniques menées précédemment sur le médicament biologique de référence s’appliquent également au PBU.

Dans ce guide, il est également précisé que le promoteur du PBU peut présenter une demande relative à une ou plusieurs indications cliniques accordées au médicament biologique de référence au Canada. Il semble que ceci devrait normalement être appuyé par des données sur l’innocuité et l’efficacité générées par des essais cliniques avec le PBU. Il arrive parfois que des présentations relatives à des indications additionnelles détenues par le médicament biologique de référence soient accordées au PBU en l’absence de telles données cliniques lorsque d’autres types de données sont considérés suffisants. Cependant, lorsque le médicament biologique de référence ne possède pas l’indication clinique recherchée, des données complètes sur les essais cliniques doivent être fournies à l’appui de cette indication.

Le guide mentionne avec insistance que les essais cliniques comparatifs sont essentiels pour démontrer la similarité dans les profils d’innocuité et de similarité entre le PBU et le médicament biologique de référence. Cependant, il y a des exceptions, par exemple les produits d’insuline humaine recombinante soluble pour lesquels seule une étude comparative de l’innocuité clinique est requise.

Les plans de gestion des risques sont mentionnés de même que les exigences s’appliquant après la commercialisation.

Il convient de noter les exigences en matière d’étiquetage. Contrairement au cas des médicaments génériques (petites molécules), le promoteur d’un PBU ne pourra pas utiliser pour son propre produit la monographie de produit du médicament biologique de référence dans son intégralité. La monographie de produit pour un PBU comprendra les renseignements suivants :

• un énoncé indiquant que le produit est un PBU;
• les principales données sur lesquelles est fondée l’autorisation de mise en marché;
• des tableaux des résultats des comparaisons entre le PBU et le médicament biologique de référence;
• de l’information sur les indications approuvées relativement à l’usage.

De plus, la monographie de produit ne doit comporter aucune allégation quant à la bioéquivalence ou à l’équivalence clinique entre le PBU et le médicament biologique de référence.

Le Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité)

Le Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) (« le Règlement de liaison ») relie le processus d’approbation des médicaments et le système canadien des brevets.

En deux mots, le Règlement de liaison permet dans certaines circonstances à une première personne, généralement un fabricant innovateur, d’inscrire un brevet dans un registre des brevets tenu par Santé Canada. Si ensuite une seconde personne, généralement un fabricant de produits génériques, souhaite obtenir l’autorisation de commercialiser un médicament et, à cette fin, directement ou indirectement se réfère au médicament commercialisé au Canada par le fabricant innovateur, le fabricant de produits génériques devra prendre en considération le brevet apparaissant dans le registre. Ceci veut dire que ce dernier doit soit accepter qu’aucune autorisation de commercialisation (avis de conformité) ne lui sera délivrée par Santé Canada avant l’expiration du brevet, soit alléguer, entre autres, que le brevet est expiré, qu’il est invalide ou qu’il ne serait pas contrefait.

Dans le second cas, le fabricant innovateur pourra instituer une procédure judiciaire niant tout fondement quant aux allégations du fabricant de médicaments génériques et réclamant une ordonnance interdisant à la Ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité à ce fabricant avant l’expiration du brevet.

En vertu de l’article 5 du Règlement de liaison, il y a déclenchement de l’obligation de se conformer à l’article 5 lorsqu’une seconde personne dépose une présentation pour un avis de conformité à l’égard d’une drogue et que cette présentation repose directement ou indirectement sur une comparaison ou un renvoi à une autre drogue commercialisée sur le marché canadien par une première personne et pour laquelle des brevets ont été ajoutés au registre des brevets.

Il faut noter que dans la version mise à jour de la ligne directrice intitulée « Ligne directrice : Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) » et publiée en même temps que le guide sur les PBU, Santé Canada indique que le libellé de l’article 5 du Règlement de liaison ne s’applique pas uniquement aux présentations abrégées de drogue nouvelle, mais s’applique également à d’autres présentations dont l’approbation repose directement ou indirectement sur une comparaison ou un renvoi à une autre drogue. Les présentations de drogue nouvelle soumises conformément au guide sur les PBU qui démontrent une similarité avec un médicament biologique commercialisé au Canada et pour lequel des brevets figurent au registre des brevets sont considérées comme établissant une comparaison ou renvoi au sens de l’article 5 du Règlement de liaison. Par conséquent, les promoteurs de telles présentations devront satisfaire aux exigences s’appliquant aux deuxièmes personnes selon le Règlement de liaison. Santé Canada a aussi indiqué qu’un supplément à une présentation concernant une modification de la formulation, une modification de la forme posologique ou une modification de l’utilisation de l’ingrédient médicinal qui s’appuie sur une démonstration de similarité avec un médicament biologique de référence pour justifier des données cliniques et non cliniques réduites, sera aussi visé par l’article 5.

De plus, Santé Canada confirme que les présentations contenant des démonstrations de similarité avec un médicament biologique de référence non canadien sont censées présenter une comparaison avec un médicament canadien, ou une référence à celui-ci, conformément à ce qui est prévu à l’article 5.

Santé Canada n’offre aucun commentaire concernant le cas d’une présentation d’une drogue nouvelle soumise conformément au guide sur les PBU dont l’approbation repose sur une démonstration de similarité avec un médicament biologique de référence non canadien et où aucun médicament biologique de référence n’a été commercialisé au Canada. Ceci pourrait être le cas lorsqu’un fabricant innovateur obtient un avis de conformité pour la vente au Canada d’un médicament biologique alors qu’il n’a commercialisé un produit comparable que dans une autre juridiction.

La protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues

L’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues établit une durée de protection des données pour les drogues innovantes pour lesquelles un avis de conformité est délivré le ou après le 17 juin 2006. Ces dispositions appliquent certains aspects de l’Accord de libre-échange nord-américain (l’Aléna) et de l’Accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce (l’Accord sur les ADPIC) concernant la protection des données.

L’expression « drogue innovante » est définie comme étant : « toute drogue qui contient un ingrédient médicinal non déjà approuvé dans une drogue par le ministre et qui ne constitue pas une variante d’un ingrédient médicinal déjà approuvé tel un changement de sel, d’ester, d’énantiomère, de solvate ou de polymorphe ». Si un fabricant souhaite obtenir un avis de conformité pour une drogue nouvelle sur la base d’une comparaison directe ou indirecte entre celle-ci et la drogue innovante, ce fabricant ne peut déposer pour cette drogue nouvelle une présentation de drogue nouvelle avant l’expiration d’un délai de six (6) ans suivant la date à laquelle le premier avis de conformité a été délivré à l’innovateur pour la drogue innovante. Le Ministre de la Santé ne doit pas approuver la présentation et elle ne peut délivrer d’avis de conformité pour cette nouvelle drogue avant l’expiration d’un délai de huit (8) ans suivant la date à laquelle le premier avis de conformité a été délivré à l’innovateur pour la drogue innovante. Ce délai de huit (8) ans est porté à huit (8) ans et six (6) mois si des essais cliniques concernant la drogue innovante dans les populations pédiatriques concernées ont joué un rôle dans l’approbation de la drogue innovante.

Ces dispositions, qui retardent le dépôt des présentations fondées sur la comparaison avec une drogue innovante et la délivrance des avis de conformité, ne s’appliquent pas si la drogue innovante n’est pas commercialisée au Canada.

Santé Canada a publié une mise à jour de sa ligne directrice intitulée « Ligne directrice : La protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues » pour expliquer comment les dispositions de protection des données s’appliquent aux PBU.

Santé Canada explique que l’approbation d’un PBU s’obtient par le dépôt d’une présentation d’une nouvelle drogue dans laquelle le promoteur cherche à réduire les exigences d’étude clinique et non clinique en démontrant la similarité avec un médicament biologique de référence déjà approuvé. La démonstration de similarité se fonde sur des données comparatives qui peuvent regrouper des tests diagnostiques, des essais biologiques ainsi que des données cliniques et non cliniques. Santé Canada confirme qu’une telle présentation, contenant une démonstration de similarité avec un médicament biologique de référence, sera considérée comme faisant une comparaison avec une drogue innovante. Par conséquent, de telles présentations ne pourront être déposées durant la période de six ans de la délivrance de l’avis de conformité pour le médicament biologique de référence.

Santé Canada indique que lorsqu’un promoteur s’appuie sur un médicament biologique de référence non canadien comme substitut pour un médicament biologique de référence canadien, ceci sera considéré comme étant une comparaison entre un PBU et le médicament canadien conformément à ce qui est prévu dans le Règlement sur les aliments et drogues. Donc, une présentation de PBU qui repose sur une comparaison avec un médicament biologique de référence non canadien ne pourra pas être déposée durant la période de six ans suivant la délivrance de l’avis de conformité pour le médicament biologique de référence canadien.

Dans un cas comme dans l’autre, le fabricant ultérieur ne recevra pas d’avis de conformité avant la fin de la période de huit ans suivant le jour de la délivrance du premier avis de conformité relatif à la drogue innovante ou huit ans et six mois si la drogue innovante a droit à la prolongation pédiatrique.

Il existe certaines imprécisions relativement à la définition de « drogue innovante » dans le Règlement sur les aliments et drogues. En effet, cette définition s’accorde mal avec le besoin de décrire les différences qui existent entre les biomolécules complexes. Par exemple, la même protéine exprimée dans deux cellules hôtes différentes peut présenter des patrons de glycosylation différents (chaînes d’hydrate de carbone attachées à la protéine après sa synthèse). La question de savoir si une telle protéine est « une variante » d’une autre à tel point que la seconde ne puisse pas avoir droit à la protection des données n’est pas vraiment élucidée si l’on se limite aux exemples de variations contenus dans la définition de drogue innovante (changement de sel, d’ester, d’énantiomère, de solvate, de polymorphe). En effet, cette terminologie vise plutôt les produits pharmacologiques traditionnels à petites molécules.

Quoiqu’il en soit, étant donné que l’approbation d’un PBU comprend le dépôt d’une présentation d’une drogue nouvelle dans laquelle le promoteur cherche à réduire les exigences d’études cliniques et non cliniques en démontrant la similarité avec un médicament biologique de référence déjà approuvé, Santé Canada conclut qu’un PBU ne sera pas considéré comme étant une « drogue innovante ».

Conclusion

Les lignes directrices de Santé Canada sont des outils administratifs qui n’ont pas force de loi. Il importe de s’assurer que les gestes posés soient conformes aux dispositions applicables de la réglementation sur les aliments et drogues et sur les médicaments brevetés et aux dispositions de la Loi sur les brevets. Bien qu’il existe passablement de jurisprudence sur l’application de plusieurs aspects de ces dispositions à l’égard des produits pharmaceutiques traditionnels à petites molécules, leur application à l’égard de produits biologiques n’a pas encore été établie de façon convaincante.

David E. Schwartz, Ottawa

Nos articles et bulletins sont donnés à titre d'information seulement, et ne constituent pas des conseils juridiques ou professionnels. Pour obtenir des conseils de cet ordre, veuillez communiquer avec nos bureaux directement.